Лиза Эдельштейн родилась 21 мая 1966 года в еврейской семье в Бостоне, Массачусетс, дочь Бонни и Элвина Эдельштейна, педиатра в Нью-Джерси в больнице Chilton Memorial. Младшая из трех детей, она выросла в Уэйне (округ Пассеик, Нью-Джерси) и посещала Wayne Valley High School, которую закончила в 1984. В 18 лет Лиза переехала в Нью-Йорк изучать театральное искусство в Школе изобразительных искусств Нью-Йоркского университета.
В настоящее время живет в столетнем доме в Лос-Анджелесе вместе с котом и тремя собаками, которых она приютила. Практикует аштанга-йогу шесть дней в неделю. Вегетарианка. В свободное время пишет, сочиняет музыку и рисует.
Одной из первых ролей Эдельштейн стало участие в мюзикле «Positive Me», этот мюзикл был посвящён борьбе со СПИДом. Также у нее были гостевые роли в нескольких комедиях. Лиза участвовала в качестве приглашённой ведущей в передаче «Awake on the Wild Side», которая транслировалась по кабельному телевидению в 1990. Также из заметных её ролей стали: сестра-лесбиянка Ронда Рот в сериале «Относительность» в 1996, девушка по вызову в сериале «Западное крыло» в 1999, трансексуальный приятель Джеймса ЛеГроса в «Элли МакБил», подруга Бена в «Фелисити» в 2001 и ортодоксальная еврейка в сериале «Семейный закон».
Была замечена в таких известных фильмах, как «Чего хотят женщины» с Мелом Гибсоном и Хелен Хант, «Лучше не бывает» с Джеком Николсоном, в «Дежурном папе» (Daddy Day Care) с Эдди Мерфи и «Сохраняя веру» с Беном Стиллером и Эдвардом Нортоном.
В 2004 была приглашена на роль доктора Лизы Кадди, главврача больницы Принстон-Плейнсборо, в сериал «Доктор Хаус», в котором снимается и по сей день.