Первой главной ролью Дэвида стала работа в фильме «Человек, который упал на Землю» (1976), где он сыграл персонажа по имени Томас Джером Ньютон (англ. Thomas Jerome Newton) — пришельца с планеты, которая погибает от недостатка воды, эта роль получила признание критиков (в частности его наградили кинопремией «Сатурн»). В фильме «Прекрасный жиголо, бедный жиголо» (1979), англо-немецкой постановке режиссёра Дэвида Хеммингса, Боуи сыграл одну из главных ролей, прусского офицера Поля фон Призгодски (англ. Paul von Pryzgodski), вернувшегося с первой мировой войны, в то время, когда его уже несколько месяцев все считали погибшим, через какое-то время он встречает в кабаре своего бывшего однокурсника, который занимается тем, что работает в «полку» некой баронессы фон Семеринг (Марлен Дитрих) и занимается развлечением пожилых богатых дам, попросту говоря, является жиголо. С помощью него Поль знакомится с баронессой.
В 1980-х Боуи продолжал сниматься в кино, а также играл в бродвейской постановке «Человек-Слон» (1980-81). В 1981 году он появился в эпизодическом камео в фильме «Christiane F», темой которого была история юной наркоманки из Западного Берлина. Боуи также исполнил главную роль в фильме «Голод» (1983), вместе с Катрин Денев и Сьюзен Сэрэндон. В фильме Боуи и Денев — вампиры любовники, героиня Денев сделала его вампиром несколько столетий назад. В то время как она является действительно нестареющей, он обнаруживает к своему ужасу, что хотя он и бессмертный, он может все ещё стареть и быстро превращается в жалкого, чудовищного старика, на протяжении фильма. В фильме Нагисы Осимы «Весёлого Рождества, мистер Лоуренс» 1983 года, основанном на романе Лоренса ван дер Поста «The Seed and the Sower», Боуи играл майора Джека Силлирса (англ. Major Jack Celliers), военнопленного в японском лагере для интернированных. Другой известный музыкант Рюити Сакамото, играл командира лагеря, авторитет которого был подорван причудливым поведением Силлирса. Боуи сыграл камео в роли The Shark, в фильме «Жёлтая борода» в 1983 году, пиратской комедии снятой некоторыми участниками Монти Пайтона, и исполнил небольшую роль убийцы, Колина Морриса, в фильме «В ночи» в 1985 году. В это же время Боуи было предложено сыграть злодея Макса Зорина в очередном эпизоде бондианы «Вид на убийство» (1985), но он отказался от роли, заявив — «я не хочу тратить пять месяцев наблюдая, как мой дублёр падает с гор» (англ. «I didn’t want to spend five months watching my stunt double fall off mountains»).
«Весёлого Рождества, мистер Лоуренс» произвёл впечатление на некоторых критиков. Его следующий проект, рок-музыкальный фильм «Absolute Beginners» (1986) разочаровал критиков и не был успешен в прокате. В том же году он снялся в фильме-фэнтези Джима Хенсона «Лабиринт», сыграв роль короля гоблинов Джарета. Появляясь сильно загримированным в парике, похожем на гриву, Боуи спел несколько новых песен, сочинённых специально для фильма. Боуи сыграл Понтия Пилата в фильме Мартина Скорсезе «Последнее искушение Христа» в 1988 году. Его какое-то время рассматривали на роль Джокера в фильме Тима Бёртона и Сэма Хэмма «Бэтмен» в 1989 году. Хэмм прокомментировал: «Дэвид Боуи выглядел бы аккуратным, потому что он очень забавен, когда играет антагонистов». Роль в итоге досталась Джеку Николсону.
В девяностых годах Боуи изображал разъяренного служащего ресторана, антипода Розанны Аркетт в фильме «История с ограблением» (1991), и играл таинственного агента ФБР Филиппа Джеффриса в фильме Дэвида Линча «Твин Пикс: Сквозь огонь» (1992). Он получил небольшую, но важную роль Энди Уорхола в биографическом фильме «Баския» в 1996 году, художника/режиссёра Джулиана Шнабеля, о художнике Жане-Мишеле Баския. В 1998 Боуи исполнил одну из главных ролей в итальянском фильме, под названием «Мой Дикий Запад» (первоначально назывался «Il Mio West»). В нём Дэвид играет самого опасного стрелка в регионе. Однако, фильм не был выпущен в Соединенных Штатах до 2005 года. В 1998 году увидел свет фильм «Бархатная золотая жила», драма Тодда Хейнса об эпохе британского глэм-рока 1970-х. Сюжет фильма полностью вымышленный, однако при создании образов главных героев Брайана Слейда и Курта Уайлда режиссёр фильма отталкивался от фигур музыкантов Дэвида Боуи и Игги Попа, которых сыграли Джонатан Рис-Майерс и Юэн Макгрегор соответственно. Название фильм получил по заглавию песни Боуи «Velvet Goldmine».
Прежде, чем появиться в телесериале «Голод» (1997), основанном на одноименном фильме 1983 года, Боуи был приглашен музыкантом Голди сыграть роль стареющего гангстера Берни, в фильме «Понты» (1999), вдохновленным фильмом Эндрю Гота (англ. Andrew Goth) «Брайтонская скала». Боуи снялся в роли соседа неизлечимо больного двенадцатилетнего парня в фильме «Mr. Rice’s Secret» 2000 года. В 2001 году Боуи появился в камео, в фильме «Образцовый самец», исполнив роль судьи фэшон-соревнования между персонажем Бена Стиллера Zoolander, и персонажем Оуэна Уилсона Hansel.
В 2006 году Боуи сыграл вместе с Кристианом Бэйлом и Хью Джекманом в фильме «Престиж» режиссёра Кристофера Нолана, исполнив роль Николы Теслы. Сюжет повествует о жестоком противостоянии между двумя фокусниками на рубеже XIX—XX веков. Боуи озвучивал отрицательного героя анимационного фильма «Артур и минипуты» — могущественного императора Урдалака. Он также появился в камео на шоу «Extras». Боуи (в рамках шоу) импровизировал и спел насмешливую песню главного персонажа Энди Миллмана, сыгранного Рики Джервэйсом. Кроме того, он озвучивал персонажа «Lord Royal Highness» в продолжении мультсериала «Губка Боб Квадратные Штаны», анимационном фильме «Губка Боб Атлантические Штаны». Его последний кинопроект представляет собой вспомогательную роль Ogilvie, в новом фильме «Август», режиссёра Остина Чика (наиболее известного по постановке и сценарию, романтической драмы «XX/XY» 2002 года), в котором также снялись Джош Хартнетт и Рип Торн (с которым Боуи уже играл в фильме «Человек, который упал на Землю»).