Работа над сериалом началась в августе 1996 года. Лев Гурский, автор романа, подписал договор со студией «НТВ-Профит». Впоследствии права на экранизацию были перепроданы студии «КиноМост». Съёмки закончились летом 1998 года, а монтаж завершили к концу лета 1999 года. Сериал оказался одним из наиболее сложных и масштабных проектов российского телевидения 1990-х: около ста персонажей и ста объектов съёмки. Относительно небольшая по объёму книга Льва Гурского разрослась в сериал из 18-ти частей. Сценарист развернул повествование, изложив подробнее некоторые эпизоды и углубив роли незначительных персонажей. Одно из главных отличий затронуло главного героя. Вместо Якова Штерна (героя целой серии книг Гурского) он стал Романом Дубровским.

Режиссёр Александр Муратов, известный по фильмам «Криминальный квартет» и «Моонзунд», среди прочих привлёк к съёмкам актёров, которые были заняты в его предыдущем фильме «Криминальный квартет»: Караченцова, Стеклова, Щербакова и Ерёмина. На главную роль Дубровского пробовались популярные актёры Дмитрий Певцов и Андрей Ташков. Однако режиссёр посчитал, что образу главного героя иронического детектива лучше будет соответствовать Николай Караченцов.

Сериал «Досье детектива Дубровского», наряду с другими известными сериалами («Улицы разбитых фонарей», «Убойная сила») благодаря высокому рейтингу сформировал рынок и популярность для российских сериалов 2000-х годов. Также он стал серьёзным дебютом и визитной карточкой для многих исполнителей, ставших впоследствии популярными актёрами сериалов (Алексей Кравченко, Алексей Маклаков, Анна Яновская). В сериале также снялись в эпизодических и камео-ролях известные деятели культуры и политики (Аркадий Вайнер, Анжелика Варум, Ирина Хакамада)