Сериал дебютировал в 1992 году на телеканале FOX и поначалу не приносил больших рейтингов. Среди первых героев была молодая супружеская пара — врач Майкл и его жена Джейн, начинающий модельер; сотрудница рекламного агентства Эллисон и ее сосед по квартире Билли; студент Мэтт; молодой человек без определенных занятий Джейк; подруги Сэнди и Ронда; начинающая фотограф Джо. Все изменилось после того, как продюсеры решили резко повернуть сюжет сериала и «продали» дом на Мелроуз-авеню, 4616, в котором «проживали» герои, бизнес-леди Аманде Вудвард. На роль Аманды, коварной интриганки, манипулирующей своими жильцами, Спеллинг пригласил актрису Хизер Локлир, прославившуюся участием в наиболее успешном проекте Спеллинга — сериале «Династия». С этого момента рейтинг «Мелроуз-Плейс» резко пошел вверх. Из сериала о нелегкой жизни молодых профессионалов в Лос-Анджелесе «Мелроуз-Плейс» превратился в гимн промискуитету, беспощадной конкурентной борьбе и смерти. Герои «Мелроуз-Плейс» вступали в беспорядочные половые связи, тонули в бассейне, пропадали в океане во время яхтенных прогулок, гибли в автокатастрофах, выпадали из окон, становились жертвами сексуального насилия, вешались, стрелялись и т. п.
Визитной карточкой «Мелроуз-плейс» стали откровенные, на грани допустимого на целомудренном американском телевидении сексуальные сцены. Так, Аманда, героиня Хизер Локлир, в начале второго сезона разрушила зарождавшийся роман Билли и Эдисон, а затем переспала со всеми мужчинами, появлявшимися на пороге дома на Мелроуз-авеню (за исключением гомосексуалиста Мэтта). Доктор Майкл Манчини (Томас Калабро) женился семь раз — и почти всегда на разных женщинах, а в 1995 году продюсеры пригласили на одну из ролей скандальную порно-звезду Трейси Лордс, моментально подняв рейтинги до заоблачных высот.
Среди типичных героев сериала была шизофреничка Кимберли Шоу (Марсия Кросс). Актриса, появившаяся в 11-й серии первого сезона, так понравилась продюсерам, что осталась ещё на пять лет, подарив телезрителям множество незабываемых моментов. Выйдя из комы, в которой она оказалась по вине своего любовника Майкла, Кимберли начала страдать диссоциативным психозом. Во время одного из приступов своего психического расстройства она сумела взорвать дом, где жили герои сериала. Но наиболее шокирующим моментом, вызвавшим ажиотаж в прессе, была попытка безнаркозной лоботомии, которую Кимберли попыталась сделать Майклу при помощи ручной дрели и медсестры Бенсон в исполнении Присциллы Пресли. Причиной тяжелого недуга Кимберли была смертельная опухоль мозга, от которой героиня и умерла.
«Мелроуз-Плейс» был одним из немногих сериалов, в котором появлялся герой-гомосексуалист — студент-медик Мэтт. В отличие от остальных героев он никогда не занимался сексом на экране, а его единственный поцелуй был вырезан из сериала по настоянию продюсеров