Хотя Хоппер дебютировал в Голливуде ещё в 1954 году, широкая известность пришла к нему после фильмов «Бунтарь без идеала» (1955) и «Гигант» (1956), в которых он снялся вместе со своим товарищем и кумиром — Джеймсом Дином.
Хоппер разделял некоторые идеи французских режиссеров-бунтарей новой волны и на съемках ленты «Из ада в Техас» требовал, чтобы каждая сцена с его участием переснималась десятки раз. Режиссеры стали относиться к нему как к «неудобному» и «нервному» актеру. Хотя он изредка снимался в вестернах и музыкальных фильмах эпохи психоделии, слава его была в прошлом. Хоппер увлекся фотографией и поэзией, а в 1969 году снял культовый малобюджетный фильм «Беспечный ездок», главные роли в котором исполнили его друзья — Питер Фонда и Джек Николсон.
В семидесятые годы Хоппер впал в серьезную алкогольную и наркотическую зависимость. За ним закрепилась репутация психически неустойчивого актера. Его роли в этот период совсем немногочисленны: он снимается у Вима Вендерса в «Американском друге» (1977) и у Фрэнсиса Форда Копполы в «Апокалипсисе сегодня» (1979).
В 1983 году актер прошел курс реабилитации и вернулся к активным киносъемкам («Бойцовая рыбка», 1983). Критики высоко оценили роль истеричного Франка Бута в мистическом триллере Дэвида Линча «Синий бархат» (1986). Два года спустя вышла новая режиссерская работа Хоппера — социальная драма «Цвета» с Шоном Пенном в главной роли. В течение последующего десятилетия Хоппер не чуждался исполнения ролей опереточных злодеев в таких блокбастерах, как «Скорость» и «Водный мир».
В последнее время Хоппер значительное время отдавал своему хобби: он писал картины и собирал произведения современного искусства. В июне-августе 2007 г. выставка фотографий и картин Денниса Хоппера прошла в Государственном Эрмитаже. Его голос можно было услышать на треке «Fire Coming Out of the Monkey’s Head» группы Gorillaz. В 2006 году семидесятилетний актер снялся в клипе «Smiley Faces» танцевального проекта Gnarls Barkley.
В октябре 2009 года стало известно, что у актёра диагностирован рак предстательной железы, причём в довольно серьёзной стадии. Деннис Хоппер объявил о том, что безнадежно болен и вскоре умрет, после того, как стало ясно, что раковая опухоль метастазировала в костные ткани. В январе 2010 года он собрал своих друзей, рассказал о своем неутешительном диагнозе и сообщил, что может спокойно умереть после того, как закончил работу в своем последнем телесериале «Столкновение» (Crash). Он нашёл в себе силы завершить редактирование 546-страничной книги фотографий, которые сделал сам. Деннис называет её «своим наследием», и рад что успел закончить.
18 марта 2010 года было объявлено, что Хоппер будет удостоен 2403-й звезды на Голливудской аллее славы, напротив знаменитого китайского театра Граумана на бульваре Голливуд.Джека Николсона, Вигго Мортенсена, Дэвида Линча, Майкла Мэдсена, семьи и поклонников; они поддерживали и стояли рядом на тротуаре около его звезды, 26 марта 2010 Он был в окружении друзей, включая
30 сентября 2009, средства массовой информации сообщили, что Хоппер был доставлен в больницу в Нью-Йорке в тяжелом состоянии. Хопперу было 73, его привезла скорая, в больнице Манхэттена он был подключен к аппаратам и капельницам. 2 октября он был выписан, после получения лечения от обезвоживания.
29 октября, менеджер сообщил, что у Хоппера был диагностирован рак предстательной железы. В январе 2010 года было сообщено, что рак дал метастазы в кости.
По состоянию на 23 марта 2010, Хоппер по сообщениям весил всего 100 фунтов (45 кг) и был не в состоянии вести долгие разговоры. По данным документов суда, в деле о разводе, Хоппер был смертельно болен и не смог пройти химиотерапию для лечения его предстательной железы. Его адвокат сообщил 25 марта, что он умирает от рака.
Хоппер умер в своем доме в Лос-Анджелесе прибрежном пригороде Венеция, утром 29 мая 2010, из-за осложнений рака простаты.