Конец 1960-х — 1983 год
Дон Джонсон получил первую роль в рок-мюзикле «Your Own Thing» в Американском театре-консерватории в Сан-Франциско. В1969 году Джонсон получил главную роль Смитти в «Fortune and Men’s Eyes» Сэла Минео.
Дебют Джонсона на экране состоялся спустя год в фильме «Волшебный сад Стенли Суитхарта» (англ. The Magic Garden Of Stanley Sweetheart). Впервые он ненадолго обратил на себя внимание главной ролью Вика в культовом научно-фантастическом фильме 1975 года «Парень и его собака», за который в том же году Дон Джонсон получил премию «Сатурн» как лучший исполнитель главной роли. Однако развить этот первый успех Дону Джонсону не удалось: сериал с его участием был закрыт после выпуска пяти пилотных серий.
«Полиция Майами», 1984 год — начало 1990-х годов
Дон Джонсон получил известность благодаря роли полицейского Джеймса (Сонни) Крокетта в американском телесериале «Полиция Майами» (1984-89). Эта роль принесла Джонсону и «Эмми» в 1986 году и две номинации на «Золотой глобус» в 1986-87 годах. Свой «Золотой глобус» Джонсон получил в 1986 году в категории «Лучший исполнитель главной роли». В конце 1980-х годов Дон Джонсон был одним из самых популярных актёров в мире. Свой успех Джонсон решил закрепить в классическом кино, на этой цели он сконцентрировался в последующие годы.
1990-е годы — 2001 год
Из-за роли в «Полиции Майами» Джонсон практически не снимался в кино: с 1984 года вышло всего три фильма с его участием: «Cease Fire» (1985), «Приятный танец сердец» (англ. Sweet Hearts Dance) с Сьюзан Сарандон и Джеффом Дэниэлсом (1988) и «Насмерть» (1989). Фильм 1990 года «Игра с огнём» стал коммерческой неудачей, как и фильмы«Рай» (1991) и «Уроки любви» (англ. Born Yesterday) (1993).
В последующие годы Джонсон вновь работал на телевидении. В криминальном сериале «Детектив Нэш Бриджес» (1996—2001) Дон Джонсон сыграл заглавную роль полицейского в Сан-Франциско, расследующего преступления вместе со своим коллегой Джо Домингесом в исполнении Чича Марина. Комедия «Жестяной кубок» (англ. Tin Cup) (1996), где партнёром Джонсона выступил Кевин Костнер, также не принесла актёру желанного успеха в кинематографе. В том же году за свои заслуги Дон Джонсон удостоился звезды на аллее славы в Голливуде.
2002 год - по настоящее время
В 2003 году Дон Джонсон снялся с Джоном Хердом и Джинн Трипплхорн в телевизионном фильме «Слово чести» (англ. Word of Honor). В 2005 году Джонсон получил главную роль Гранта Купера в сериале «Just Legal», который однако закрылся после первого сезона. В 2006 году Джонсон снялся в семейном фильме «Moondance Alexander» и итальянском триллере «Bastardi». С января по март 2007 года Джонсон играл Натана Детройта в лондонском театре на Вест-Энде в мюзикле «Парни и куколки».